CRISPR基因编辑技术有望治疗遗传性失明患者

在14名遗传性失明患者中进行的一项开创性的CRISPR基因编辑临床试验的结果表明，这种治疗是安全的，并且在11名接受治疗的参与者中导致了可测量的改善。这项名为BRILLIANCE的1/2期试验由首席研究员、Mass Eye and Ear的医学博士Eric Pierce领导，他是麻省总医院布里格姆医疗保健系统的成员，由Editas Medicine, Inc.赞助。研究结果发表在5月6日的《The New England Journal of Medicine》上。眼基因组学研究所和伯曼-冈德实验室主任Eric Pierce说：“本研究表明，CRISPR基因治疗遗传性视力丧失值得在研究和临床试验中继续追求。虽然需要更多的研究来确定谁可能受益最大，但我们认为早期的结果是有希望的。从几个参与者那里听到他们终于可以看到盘子里的食物是多么激动——这是一件大事。这些人无法阅读视力表上的任何线条，也没有治疗选择，这对大多数遗传性视网膜疾病患者来说是不幸的现实。”

所有14名试验参与者，包括12名成人(17至63岁)和2名儿童(10岁和14岁)，出生时患有由中心体蛋白290 (CEP290)基因突变引起的Leber先天性黑朦(LCA)。他们通过专门的外科手术在一只眼睛中注射了一种CRISPR/Cas9基因组编辑药物EDIT-101。该试验包括第一位直接在体内接受基于CRISPR的研究性药物的患者，主要关注安全性，并对疗效进行二次分析。

没有严重的治疗或手术相关的不良事件报告，也没有任何剂量限制性毒性。在疗效方面，研究人员研究了四项指标:最佳矫正视力(BCVA);黑暗适应全视野刺激测试(FST)、视觉功能导航(VNC，通过迷宫参与者完成的测量)和视觉相关的生活质量。

11名参与者至少在其中一项结果上有所改善，而6名参与者在两项或两项以上的结果上有所改善。4名受试者BCVA有临床意义的改善。FSTs显示，6名参与者在锥体介导视力方面有了有意义的改善，其中5人在其他三个结果中至少有一个得到了改善。锥状光感受器用于白天和中央视觉。

“BRILLIANCE试验的结果为遗传性视网膜疾病的新型创新药物的开发提供了概念证明和重要的学习。我们已经证明，我们可以安全地为视网膜提供基于CRISPR的基因编辑疗法，并取得有临床意义的结果，”Editas Medicine首席医疗官、医学博士Baisong Mei说。

像这样的研究表明，基因疗法有望治疗不治之症。麻省总医院布里格姆基因和细胞治疗研究所正在帮助将研究人员的科学发现转化为首次人体临床试验，并最终为患者提供改变生活的治疗方法。

探索CRISPR作为遗传性视网膜疾病的治疗方法

CEP290基因突变是发生在生命最初十年的遗传性失明的主要原因。这种突变导致视网膜上的视杆和视锥感受器功能不正常，一段时间后将导致不可逆转的视力丧失。皮尔斯将其比作发动机的一小部分故障，最终导致整个发动机摇摇欲坠。

CRISPR-Cas9是一种基因编辑工具，它就像一把GPS引导的剪刀，可以剪切一部分突变基因组，留下一个功能基因。对于遗传性失明，目标是将CRISPR注射到眼睛的视网膜，以恢复产生负责感光细胞的基因和蛋白质的能力。

CEP290基因比传统的腺相关病毒(AAV)载体基因疗法更大，包括一种FDA批准用于不同类型遗传性视力丧失的基因疗法。基因组编辑公司Editas Medicine于2014年开始探索如何解决CEP290突变，进行临床前研究，以确定像CRISPR-Cas9这样的基因编辑方法是否可行，以针对这些大型基因突变。这项工作导致了2019年年中开始的BRILLIANCE试验。

第一个在体内接受CRISPR治疗的患者是在俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的Casey眼科研究所进行的，在Mark Pennesi医学博士的领导下。

“这项试验表明，CRISPR基因编辑在治疗遗传性视网膜变性方面具有令人兴奋的潜力，”Pennesi说。“对医生来说，没有什么比听病人描述他们的视力在治疗后得到改善更有价值的了。我们的一位试验参与者分享了几个例子，包括在手机放错地方后能够找到手机，以及通过看到咖啡机的小灯知道咖啡机在工作。虽然这些类型的任务对视力正常的人来说似乎微不足道，但这种改善可以对低视力人群的生活质量产生巨大影响。”

由于COVID-19大流行造成延误，第二名患者于2020年9月在大众眼耳医院接受治疗。其他参与者在其他三个试验地点接受治疗:巴斯科姆帕尔默眼科研究所、W.K.凯洛格眼科中心和费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚大学医院的谢伊眼科研究所。两名成年人接受低剂量治疗，五名接受中剂量治疗，另外五名接受高剂量治疗。在医学博士Tomas S. Aleman的领导下，在CHOP接受治疗的两名儿童接受了中剂量治疗。

“我们的患者是第一批接受基因编辑治疗的先天性失明儿童，这显著改善了他们的白天视力。我们的希望是，这项研究将为患有类似疾病的年幼儿童的治疗铺平道路，并进一步改善视力，”Aleman说，他是宾夕法尼亚大学医学院谢伊眼科研究所的Irene Heinz-Given和John LaPorte眼科研究教授，也是CHOP的儿科眼科医生，担任该研究的主要研究者和研究合著者。“当基因增强等传统形式的基因治疗无法选择时，这项试验提供了一种重要的替代治疗方法，代表了遗传性疾病治疗的一个里程碑，特别是遗传性失明。”

参与者在一年的时间里每三个月接受一次监测，然后在接下来的两年里不那么频繁地接受监测。在就诊时，他们将接受一系列血清和视力测试，以检查安全性和有效性结果。

2022年11月，Editas暂停了BRILLIANCE试验的招募。皮尔斯和他的同事们正在探索与其他商业伙伴合作，与Editas合作进行更多的试验。研究人员希望未来的研究可以检验理想的剂量，治疗效果是否在某些年龄组(如年轻患者)更明显，并包括精确的终点来衡量改善锥体功能对日常生活活动的影响。